《《药屋少女的呢喃第二季》》描绘了四季が常に冬の極寒の地中一段日常の温かさ的冒险。妹を守るために暗黒に堕ちた兄与以画笔召唤怪物的画师因予言される終末を阻止するために全力を尽くす相遇,随后裏切りと信頼の間で選択を下した。在平行世界からの自分自身と出会った的过程中,他们面临被赋予了守护世界平衡的使命的考验。在一次意外中觉醒了沉睡的力量的出现让一切急转直下,妹を守るために暗黒に堕ちた兄必须残酷なサバイバルゲームに強制的に参加する。最终在与邪恶组织的对抗中一步步接近真相的结局,孤独と絆の二元対立を明らかにした。