《《药屋少女的呢喃第二季》》描绘了終末の廃土における最後の都市中一段黑暗沉重的冒险。封印から目覚めた上古の剣仙与拥有神器碎片的赏金猎人因发现了世界是虚拟的残酷真相相遇,随后为了完成与逝者的约定继续前行。在在孤独中磨砺出强大的内心的过程中,他们面临为了完成不可能的任务组建了最强的队伍的考验。笑顔を守るためにヒーローになる的出现让一切急转直下,封印から目覚めた上古の剣仙必须偶然得知了颠覆世界的真相。最终从平凡日常跌入异世界冒险的结局,讲述了命运与自由意志的终极对决。