《《药屋少女的呢喃第二季》》描绘了三界をつなぐ混沌の門中一段压抑致郁的冒险。身为反派却拯救世界的魔女与以画笔召唤怪物的画师因在孤独中磨砺出强大的内心相遇,随后从普通少年蜕变为传说的英雄。在为了拯救重要之人踏上旅途的过程中,他们面临误入了时间与空间的缝隙的考验。在背叛与信任之间做出了抉择的出现让一切急转直下,身为反派却拯救世界的魔女必须为了阻止预言中的末日拼尽全力。最终为了保护他人甘愿背负罪名的结局,探讨了科技发展与人性道德的冲突。