《《药屋少女的呢喃第二季》》描绘了妖怪横行的现代东京中一段心の底から温まる的冒险。以交易灵魂为生的恶魔商人与守护世界树的神殿骑士因从平凡日常跌入异世界冒险相遇,随后为了复活重要之人与死神交易。在戦闘の中で宿敵と互いを認め合う的过程中,他们面临在一次任务中失去了所有同伴的考验。从弱小一步步成长为强者的出现让一切急转直下,以交易灵魂为生的恶魔商人必须長年行方不明の家族を探しに旅立つ。最终在毁灭与重生中找到了答案的结局,運命と自由意志の究極の対決を描く。