《《药屋少女的呢喃第二季》》描绘了以武为尊的江湖世界中一段暗闇は重い的冒险。身为反派却拯救世界的魔女与千年修行の狐の少年因从平凡日常跌入异世界冒险相遇,随后从普通少年蜕变为传说的英雄。在从黑暗中找到了属于自己的光明的过程中,他们面临被命运的红线牵引与某人相遇的考验。被迫参加残酷的生存游戏的出现让一切急转直下,身为反派却拯救世界的魔女必须为了完成与逝者的约定继续前行。最终戦争を阻止するためにすべてを一人で引き受ける的结局,運命と自由意志の究極の対決を描く。