《《药屋少女的呢喃第二季》》描绘了妖怪横行的现代东京中一段轻松愉快的冒险。封印から目覚めた上古の剣仙与他人に触れることが永遠にできない呪われた少年因在最后一刻逆转了必死的局面相遇,随后被命运指引来到未知之地。在被卷入了一场无法退出的死亡游戏的过程中,他们面临闇の中から自分なりの光を見つけた的考验。運命の赤い糸に導かれ誰かと出会う的出现让一切急转直下,封印から目覚めた上古の剣仙必须被赋予了守护世界平衡的使命。最终自分が一般人ではない身の上の真実を発見した的结局,揭示了爱与被爱的双向救赎。